Scoperto il punto esatto in cui le proteine tau si aggrovigliano nell'Alzheimer

Un gruppo di ricerca della Northwestern University e della UC Santa Barbara ha individuato il punto di contatto preciso in cui comincia il ripiegamento errato della proteina tau, il processo all'origine della malattia di Alzheimer. Lo studio, firmato dalla chimica Songi Han e dai suoi colleghi, è pubblicato sui Proceedings of the National Academy of Sciences. La scoperta indica un sito specifico su cui potrebbero agire farmaci pensati per rallentare la crescita dei grovigli proteici nel cervello.

Cosa fa la tau nel cervello sano

Nei cervelli sani le proteine tau stabilizzano l'impalcatura interna delle cellule nervose. Nelle tauopatie, una famiglia di malattie che comprende l'Alzheimer e la demenza frontotemporale, la tau si ripiega in modo anomalo e convince le proteine sane ad assumere la stessa forma sbagliata. Il risultato sono aggregati fibrillari: filamenti aggrovigliati che si accumulano e si diffondono nel tessuto cerebrale.

Quello che accade nell'istante in cui una proteina tau appena prodotta incontra un groviglio già esistente era un passaggio poco chiaro. Per osservarlo, il gruppo della Northwestern ha usato la spettroscopia a risonanza magnetica nucleare, seguendo una tau ingegnerizzata mentre si attaccava a fibre di tau preesistenti e registrando il comportamento delle singole regioni della proteina durante il processo.

Il punto di ancoraggio

La zona attorno all'amminoacido 300 si è distinta perché entrava in contatto con gli aggregati già formati più rapidamente di qualsiasi altro sito esaminato, comportandosi come un ancoraggio iniziale. Il resto della proteina si allineava poi alla struttura della fibra. Il gruppo descrive il meccanismo come "dock-and-lock": la tau attracca prima al punto di contatto, poi le sezioni rimanenti si sistemano al loro posto.

Il ruolo dell'acqua

L'adesività dell'ancoraggio non era spiegata del tutto dalla struttura della proteina. Le simulazioni molecolari e gli esperimenti sulla dinamica dell'acqua hanno aggiunto un tassello: la regione attorno all'amminoacido 300 presenta una disposizione insolita di molecole d'acqua, facili da spostare quando un'altra molecola di tau si avvicina. Questo spostamento abbassa il costo energetico dell'attaccamento e favorisce l'ancoraggio.

Bloccare chimicamente il sito di ancoraggio ha inibito la crescita delle fibre. Bloccare altre posizioni ha avuto un effetto molto minore. È proprio questo divario di risposta a rendere il bersaglio interessante dal punto di vista farmacologico.

Un possibile bersaglio terapeutico

"Una volta che sai che le proteine tau inclini all'aggregazione hanno sempre un punto caldo che viene attratto per primo dallo stesso sito della tau impilata nelle fibrille, allora sai che c'è sempre una parte della proteina che puoi colpire per neutralizzarla", ha spiegato Han. "Se sai dove bloccare la sua azione di ripiegamento errato, potresti bloccarla per impedirle di propagarsi."

Gli esperimenti hanno utilizzato una costruzione di tau accorciata e con una mutazione associata alla malattia, non la tau a lunghezza intera prelevata da tessuto umano: il trasferimento alle condizioni reali della malattia non è quindi stabilito. Anche la posizione del punto di ancoraggio potrebbe spostarsi tra varianti della tau e tipi di malattia. Se il meccanismo regga attraverso strutture diverse della proteina, e se possa essere interrotto in sicurezza in un cervello vivente, sono le domande successive.

Perché conta

Le malattie neurodegenerative si combattono raramente con un colpo solo. Si procede per gradi: prima si capisce dove un processo comincia, poi si prova a intervenire lì. Questo studio fa la prima cosa, e la fa con un dettaglio raro, mettendo a fuoco un singolo punto di contatto e il comportamento dell'acqua che lo circonda. Non promette una cura, ma restringe il campo di ciò che vale la pena guardare.

C'è un aspetto del metodo che merita attenzione. Per anni la ricerca sui grovigli di tau ha lavorato sulle forme finali, sui depositi già consolidati. Qui l'attenzione si sposta sul momento iniziale, sull'istante in cui una proteina sana viene reclutata. È un cambio di prospettiva che ricorda quanto, in molti campi, il progresso consista nel decidere di osservare un passaggio che prima si dava per scontato. Sapere dove un meccanismo si innesca non è la fine della storia, ma è il punto da cui una storia diversa può cominciare.

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Articolo originale della redazione di Good News · WitUp, scritto a partire dalla notizia pubblicata da optimistdaily.com.